Toelichting en aanpassingen na verloop van tijd van de HSCT protocollen (fine-tunen):

De HSCT protocollen zijn over de jaren geëvolueerd en op basis van alle resultaten hier en daar aangepast en verbeterd in het kader van risico versus effectiviteit. Het is dus belangrijk om per locatie goed te bekijken welk HSCT protocol uitgevoerd wordt, om vervolgens een keuze te maken waar je zelf mee akkoord bent om mee behandeld te worden. Zo is de behandeling op de meeste locaties al lange tijd niet meer “myelo ablative” maar “non-myelo ablative” wat te maken heeft met de intensiteit van de chemotherapie. De non-myelo ablatieve variant is voor MS net zo effectief en beter verdraagzaam gebleken (afhankelijk van het type patiënt natuurlijk). In geval van het behandelen van bijvoorbeeld kanker (zoals leukemie) is wel een myelo ablatief protocol noodzakelijk, welke naast het volledige immuunsysteem ook het beenmerg vernietigd.

Ook zijn er nieuwe inzichten betreffende het onderdeel Rituximab versus ATG. De HSCT behandelingen hebben aanvankelijk een ATG onderdeel, maar inmiddels zijn Rusland en Mexico de afgelopen jaren overgestapt naar het (waarschijnlijk) net zo effectieve Rituximab. Het belang van dergelijke evoluties is de uitkomst van de werkzaamheid handhaven en tegelijkertijd de behandeling veiliger maken met minder ongewenste bijwerkingen. Kortom, Voor beide anti-lymfocyten antilichaam medicijnen kan gerust gekozen worden omdat zij slechts een “add-on” medicijn zijn om de effectiviteit van de behandeling verder te verhogen, maar zij zijn niet het belangrijkste element achter de behandeling, namelijk de chemotherapie. Beide benaderingen (ATG of Rituximab) lijken te werken in termen van HSCT klinische uitkomst. Al bindt Rituximab zich specifiek aan corrupte B cellen, ATG doet dit niet. Mexico en Rusland kiezen bewust voor Rituximab als veiligere behandeling, omdat ATG als bijwerking meer kans op infecties biedt na de behandeling.

In Nederland wordt wel voor ATG gekozen. Centra moeten aan strenge kwaliteitseisen voldoen van de JACIE-accreditatie. In Nederland zal het aHSCT protocol van het EBMT (European society for Blood and Marrow Transplantation) worden gevolgd om aan alle kwaliteitseisen te kunnen voldoen.

Toelichting:

•  “In-patiënt” verblijf in het ziekenhuis;
• Opwekken van extra stamcellen middels G-CSF injecties;
• Meer dan 2 x 10⁶/kg CD 34+ hematopoïetische stamcellen worden geoogst (1 à 2 aferese-dagen zijn mogelijk nodig);
• Ex-vivo T-cel depletie wordt gedaan d.m.v. een CliniMACS^® systeem en vervolgens ingevroren;
• Chemo protocol: Cyclofosfamide 200mg per kg lichaamsgewicht, verdeeld over 4 dagen (50 mg/kg per blok), aangeduid met “Cy”;
• Rituximab 800 mg/m^2;
• Een “Top-up” wordt in zeldzame gevallen uitgevoerd na één jaar met extra Rituximab of Mitoxantrone;
• Bron: boekje – Pirogov national medical surgical center, A. A. Maximov department of hematology and cellular therapy autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation (aHSCT) for autoimmune diseases (aid); General Information

Toelichting:

Sinds najaar 2021 is Moskou begonnen met een tweede chemo protocol naast het oorspronkelijke protocol. Deze is als volgt:

• Chemo protocol: Cyclofosfamide 100mg per kg lichaamsgewicht + Fludarabine 150mg/m2;
• Rituximab 1000 mg/m²
•  “In-patiënt” verblijf in het ziekenhuis;
• Opwekken van extra stamcellen middels G-CSF injecties;
• Meer dan 2 x 10⁶/kg CD 34+ hematopoïetische stamcellen worden geoogst (1 à 2 aferese-dagen zijn mogelijk nodig);
• Ex-vivo T-cel depletie wordt gedaan d.m.v. een CliniMACS^® systeem en vervolgens ingevroren;
• 6 Chemo dagen in plaats van 4 dagen. Het chemo protocol is als volgt:
  • Cyclofosfamide (Endoxan) 100mg per kg lichaamsgewicht totaal, aangeduid met “Cy”. Het wordt over de eerste 2 chemo dagen verdeeld (50 mg/kg per dag);
  • Fludarabine 150mg/m2 totaal, verdeeld over 6 dagen. De dosis is 25mg/m2 per dag;
• Rituximab 1000 mg/m^2;
• Een “Top-up” wordt in zeldzame gevallen uitgevoerd na één jaar met extra Rituximab of Mitoxantrone;
• Bron: ontslagbrieven van patienten die met dit protocol behandeld zijn + Webinar van 24-11-2021 Updated Experience door Dr. Fedorenko.

Toelichting:

• Out-patiënt: de behandeling vindt plaats in het ziekenhuis, de patiënt verblijft in een specifiek appartementengebouw buiten het ziekenhuis samen met een ‘caregiver’ vanuit thuis (iemand inhuren is ook mogelijk);
• In-vivo T-cel depletie in het lichaam zelf d.m.v. 2 dagen chemo voor de stamcelstimulatie- en aferese fase;
• Opwekken van extra stamcellen middels G-CSF injecties;
• De geoogste CD 34+ hematopoïetische stamcellen (> 1 × 10⁶ cellen/kg) worden niet ingevroren maar gekoeld;
• Chemo protocol: Cyclofosfamide 200mg per kg lichaamsgewicht, verdeeld over 4 dagen (50 mg/kg per blok), aangeduid met “Cy”. 2 Chemodagen aan de start en 2 dagen na de aferese;
• Rituximab 1000 mg;
• Bij thuiskomst 6 maanden gebruik van anti-virale en anti-bacteriële medicatie (Acyclovir + Cotrimoxazole);
• Bron: clinical trials omschrijving

Toelichting:

• Opwekken van extra stamcellen middels G-CSF injecties;
• Cyclofosfamide 50 mg/kg (per blok);
• rATG 0.5 mg/kg op dag −5, 1.0 mg/kg op dag −4, and 1.5 mg/kg op dagen −3, −2 en −1;
• Tussen 3 and 5 x 10⁶/kg CD 34+ hematopoïetische stamcellen worden geoogst;
• Bron: artikel “A Belgian consensus protocol for autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis”

• Amsterdam UMC en St. Antonius Nieuwegein in Nederland;
• Universitair Ziekenhuis van Antwerpen (België);
• Karolinska University Hospital, Stockholm (Zweden);
• Uppsala University (Zweden);
• Heidelberg University Hospital, (Duitsland);
• De RAM-MS studie;
• NB. Dit protocol is vrijwel identiek aan het MIST studie protocol. In dit protocol wordt een hogere dosis methylprednisolon (1000 mg) gegeven vóór het toedienen van ATG (Bron: doi:10.1001/jama.2018.18743);
• Northwestern University, Chicago (Verenigde Staten);
• Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust (Engeland);
• University of Sao Paulo (Brazilië).

Toelichting:

• Opwekken van extra stamcellen middels G-CSF injecties;
• BCNU (carmustine) 300 mg/m2;
• Cytarabine (Ara-C) twee keer daags 100 mg/m2 (per blok);
• Etoposide twee keer daags 100 mg/m2 (per blok);
• Melphalan 140 mg/m2;
• rATG 3.75 mg/kg in 6-8 uur (per blok);
• Bron: http://hsct4ms.com/protocol/

• Shares Tzedek medical center, Jerusalem (Israël)
• University Hospital of Navarra (Spanje);
• Careggi University Hospital, Florence (Italië)

Toelichting:

• Opwekken van extra stamcellen middels G-CSF injecties;
• Dit zware protocol wordt niet buiten studieverband gebruikt (ook zijn er geen nieuwe studies die dit protocol gebruiken);
• Cyclofosfamide 50 mg/kg (per blok);
• De tijd voor de aferese (stamcellen oogsten) is 11 dagen;
• Tussen de aferese en de start van het protocol zit een ongedefinieerde pauze;
• Hoeveelheden Busulfan en rATG worden niet gespecificeerd;
• Ex-vivo T cel depletie werd gedaan d.m.v. een CliniMACS^® systeem;
• Bron: artikel “Immunoablation and autologous haemopoietic stem-cell transplantation for aggressive multiple sclerosis”

Toelichting:

• Aferese volgt 10 dagen na de eerste gift Cyclofosfamide (2 g/m²);
• Opwekken van extra stamcellen middels G-CSF injecties;
• Meer dan 2 x 10⁶/kg CD 34+ hematopoïetische stamcellen worden geoogst (1 à 2 aferese-dagen zijn mogelijk nodig);
• Ex-vivo T-cel CD34 selectie van de geoogste cellen wordt gedaan met een “CliniMACS® system”;
• Chemo protocol: Cyclofosfamide 200mg per kg lichaamsgewicht, verdeeld over 4 dagen (50 mg/kg per blok), aangeduid met “Cy”;
• Fludarabine 90 mg/m² (30 mg/m² per blok);
• Patiënten krijgen tot 12 maanden na de transplantatie antibiotica en antivirale medicijnen (ongedefinieerd)
• Bron: artikel “Successful Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantations for Severe Multiple Sclerosis with Fludarabine and Cyclophosphamide Conditioning” & website

Toelichting:

•  “In-patiënt” verblijf in het ziekenhuis, een ‘caregiver’ van thuis verblijft op dezelfde kamer;
• Opwekken van extra stamcellen middels G-CSF injecties;
• Aferese fase voor het oogsten van de stamcellen;
• Chemo protocol: Cyclofosfamide 200mg per kg lichaamsgewicht, verdeeld over 4 dagen (50 mg/kg per blok), aangeduid met “Cy”;
• rATG hoeveelheid vooralsnog onbekend;
• Bron: document – InfoPack.HSCT.Artemis.Hospitals.India.pdf

Toelichting:

• Opwekken van extra stamcellen middels G-CSF injecties;
• Na de aferese is er een rustperiode van 5-10 dagen;
• BCNU (Carmustine) 150 mg/m² (per blok);
• Etoposide 100 mg/m²;
• Cytarabine (Ara-C) 100 mg/m²;
• Melphalan 100 mg/m² ;
• hATG 30 mg/kg (per blok). Let op: de “h” staat voor horse. Dit is ATG afgeleid van een paard, niet van een konijn zoals bij de andere protocollen. Dit verklaart het verschil in dosis. Er is voor zover bekend geen verschil in effectiviteit bij de behandeling van MS. De keuze voor hATG in dit geval is gebaseerd op beschikbaarheid.
• Bron: patiënten informatie 2017

Met dank aan Stichting MS in Beeld voor het creëren en beschikbaar stellen van de schema afbeeldingen. 🙂